Câncer: reprogramação do metabolismo tumoral

por | set 10, 2019

Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células, que invadem tecidos e órgãos.

Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores, que podem espalhar-se para outras regiões do corpo.

Outras características que diferenciam os diversos tipos de câncer entre si são a velocidade de multiplicação das células e a capacidade de invadir tecidos e órgãos vizinhos ou distantes, conhecida como metástase.

Uma melhor compreensão dos mecanismos celulares e moleculares que originam a metástase é vital para o desenvolvimento de novas terapias mais efetivas. Para iniciar o processo de metástase, é necessário que as células tumorais adquiram nutrientes específicos do sangue, de forma a viabilizar a migração, invasão e sobrevivência celular. Para isso, diversos estudos são feitos em todo mundo, visando identificar quais são as alterações que ocorrem de uma célula normal para uma tumoral e como elas atuam para a formação de um ambiente propício para o desenvolvimento de um tumor, e, em alguns casos, para o aumento do perfil de agressividade dessas células.

Essas células apresentam grande dependência do metabolismo glicolítico, uma vez que essa via bioenergética produz energia rápida e metabólitos capazes de suportar altas taxas de crescimento e proliferação apresentado pelo tumor.

Além das alterações na via glicolítica, células cancerígenas também podem apresentar um metabolismo lipídico aumentado quando comparado às células normais, podendo ter estas vias reprogramadas.

Durante o crescimento, a glicose é utilizada para gerar energia (ATP), bem como para produzir biomassa (lipídeos, aminoácidos e nucleotídeos). Para produzir duas células filhas viáveis na mitose, uma célula em proliferação deve replicar todo seu conteúdo celular, impondo uma exigência de biomassa e ATP.11 A velocidade de crescimento do tumor resultará em um aumento exacerbado dessa exigência e da velocidade de produção dessas moléculas, fatores que irão guiar quais as vias metabólicas devem ser ativadas. A partir daí, pode-se entender o porquê, apesar de gerar mais ATP, o metabolismo aeróbico contraria as necessidades para uma proliferação rápida das células tumorais.

Em modelos de câncer de mama altamente agressivos, a relação entre a concentração de lactato e a enzima lactato desidrogenase (LDH), responsável pela produção do mesmo. Verificaram que os níveis de lactato estão mais baixos em tumores de mama menos agressivos (KD9) do que quando comparados com aqueles considerados mais agressivos (NC ou 4T1). E ainda identificaram uma redução no tamanho do tumor e um atraso na formação das metástases, além de alterações no metabolismo devido ao silenciamento da LDH.

Com isso, a produção de energia através do metabolismo mitocondrial tumoral também passou a ser alvo de diversas investigações.

O aumento da agressividade tumoral e a diminuição da eficiência de alguns tratamentos têm sido relacionados a baixos níveis de oxigênio. Esse ambiente de hipóxia em células tumorais é resultado de uma vascularização incompatível com a velocidade de proliferação estabelecida pelo processo de formação do tumor.

As adaptações do metabolismo mitocondrial em diferentes microambientes tumorais (com baixas taxas de glicose e em condições de hipóxia) e identificaram um aumento no sistema mitocondrial após 6 dias de cultivo celular em um ambiente hipoglicêmico.

Já em condições de hipóxia, associada ou não a redução da glicose, as células tumorais apresentaram uma redução na capacidade de fosforilação oxidativa, demonstrando que o microambiente tumoral muitas vezes é quem dita o remodelamento do metabolismo celular.

Pensando na possibilidade de novos alvos terapêuticos, diferentes inibidores da via glicolítica têm sido investigados, objetivando reduzir ou inibir a progressão do tumor.

A metformina, por exemplo, é um fármaco que é bastante utilizado no tratamento de diabetes do tipo II e que atua reduzindo os níveis de glicose no sangue, além de sensibilizar os receptores de insulina.

A insulina possuí papel fundamental na regulação do metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas, mas também atua como um importante fator de crescimento, estimulando a mitose e a migração celular, e inibindo a apoptose.

Diferentes estudos apontam que o uso da metformina levou a uma redução no consumo de glicose e, consequentemente, houve uma diminuição na taxa de crescimento tumoral; porém, a concentração utilizada desse fármaco pode causar citotoxicidade celular.

Esse resultado foi relacionado à reprogramação das células tumorais, onde é observada a troca da glicólise aeróbica pela respiração oxidativa, potencializando o efeito citotóxico da metformina através da liberação de espécies reativas de oxigênio.

Outro medicamento que tem sido estudado é o resveratrol, fármaco capaz de interagir com diferentes atividades biológicas (como crescimento, sobrevivência, apoptose e até mesmo processos pró-inflamatórios) e que tem sido associado com efeitos anti-carcinogênicos. Foi identificada uma redução na viabilidade das células tumorais de mama (MCF7) devido à redução no consumo de glicose e na produção de ATP. Este efeito foi, segundo os autores, provavelmente, resultante da inibição pelo resveratrol da principal enzima da via glicolítica, a fosfofrutocinase (PKC).

Portanto, os estudos realizados sobre essa área mostram como avançamos significativamente o conhecimento em relação ao câncer. Mas ainda necessitamos de mais entendimento a respeito dos mecanismos e estruturas que compõe esse metabolismo para desenvolver novas formas de diagnóstico e tratamento. Estudos sobre processo carcinogênico, pode ser um ponto para auxiliar a prevenção das transformações maligna de alguns tipos de tumores. Assim sendo, existe poucas informações sobre a utilização de fármacos que auxiliam as alterações presentes no metabolismo celular, tendo que realizar mais pesquisas nessa área que tenha foco em ataques em pontos comuns de diferentes vias.

Referências Bibliográficas:

  1. AMORIM, Marina Oliveira et al. Breast Cancer: tumoral metabolism reprogramming: Rev Med Minas Gerais 2018; 28: e-1937. 2018. Disponível em: <http://dx.doi.org/10.5935/2238-3182.20180078>. Acesso em: 01 set. 2019.
  2. Instituto Nacional de Câncer-INCA. O que é câncer? Disponível em <https://www.inca.gov.br/o-que-e-cancer>. Acesso em 01 Set de 2019.
  3. YP, Wang; QY, Lei. Perspectives of Reprogramming Breast Cancer Metabolism. 2017. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29282686>. Acesso em: 01 set. 2019.
  4. RJ, Deberardinis; NS, Chandel. Fundamentals of cancer metabolism. 2016. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27386546>. Acesso em: 01 set. 2019.
  5. D, Raychaudhuri et al. Lactate Induces Pro-tumor Reprogramming in Intratumoral Plasmacytoid Dendritic Cells. 2019. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31440253>. Acesso em: 01 set. 2019.

Escrito por: Ana Carolina Cerdeira Rocha, graduanda em Bioquímica e membro do Centro Acadêmico de Bioquímica UFV (CABQI UFV).

Heuler Batista Rogério graduando em Bioquímica e membro do Centro Acadêmico de Bioquímica UFV (CABQI UFV).

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